La Doxy­cy­cline : Un antibiotique contre Parkinson ?

Dans la Mala­die de Parkin­son, les agré­gats provoquent la mort de certains neurones, ce qui explique les symp­tômes moteurs : trem­ble­ments, rigi­dité des muscles, lenteur des mouve­ments. Aucun trai­te­ment, qui empê­che­rait la mort neuro­nale ou l’agrégation de la protéine patho­lo­gique, n’existe à ce jour, même si plusieurs pistes sont envi­sa­gées. Rita Raisman-​Vozari, Julia Sepulveda-​Diaz et leurs collègues, de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM) à Paris, viennent de montrer qu’un anti­bio­tique clas­sique utilisé depuis plus d’un demi-​siècle pour­rait éviter la mort des neurones, en modi­fiant l’agrégation de l’alpha-synucléine.

L’alpha-synucléine est une protéine présente dans toutes les cellules, mais dont la fonc­tion « normale » reste mécon­nue. En revanche, pour des raisons égale­ment incon­nues, dans certaines condi­tions, elle se modi­fie et s’agrège pour former des « oligo­mères » (des asso­cia­tions de plusieurs protéines), puis des « fibrilles » (des enche­vê­tre­ments de plusieurs oligo­mères). Les fibrilles provoquent alors une acti­va­tion du système immu­ni­taire et la libé­ra­tion de facteurs inflam­ma­toires, qui perturbent l’activité des mito­chon­dries (les centrales éner­gé­tiques des cellules). Des molé­cules oxydées toxiques appa­raissent alors –ce que l’on nomme le stress oxyda­tif– qui, à leur tour, ampli­fient le phéno­mène d’agrégation tout en abîmant la membrane des cellules. Tous ces facteurs contri­buent à la mort des neurones.

Les cher­cheurs tentent donc d’agir à diffé­rents niveaux de ce proces­sus : bloquer l’inflammation, empê­cher l’agrégation de l’alpha-synucléine, limi­ter le stress oxyda­tif, réta­blir l’activité des mito­chon­dries. Mais la plupart des molé­cules effi­caces in vitro ne protègent pas les neurones in vivo, chez l’animal ou même chez l’homme. Sauf une, la Doxy­cy­cline, un anti­bio­tique de la famille des tétra­cy­clines, qui tue les bacté­ries, mais qui a aussi un effet protec­teur chez les animaux déve­lop­pant une mala­die de Parkin­son.

Comment agit cet anti­bio­tique ? Des études anté­rieures ont montré que la Doxy­cy­cline a des proprié­tés anti-​inflammatoires et anti-​oxydantes, qui ne sont toute­fois pas suffi­santes pour expli­quer la protec­tion neuro­nale. Les cher­cheurs de l’ICM ont donc supposé qu’elle avait une autre cible. En faisant incu­ber de la Dioxy­cy­cline avec des protéines d’alpha-synucléine et en utili­sant des tech­niques d’observation molé­cu­laire comme la micro­sco­pie élec­tro­nique à trans­mis­sion et la spec­tro­sco­pie par réso­nance magné­tique, ils ont constaté que les « oligo­mères » ne se trans­for­maient jamais en « fibrilles » et que l’antibiotique se liait à des sites spéci­fiques des « oligo­mères » et bloquait ainsi leur agré­ga­tion : ils adoptent une struc­ture dite en feuillet bêta, diffé­rente de celle formée sans anti­bio­tique et inca­pable de s’agréger en fibrilles. Puis, en plaçant des cellules en contact d’alpha-synucléine et de Doxy­cy­cline, les cher­cheurs ont montré qu’elles ne mour­raient plus, leur membrane n’étant pas détruite.

Ainsi, la Doxy­cy­cline remo­dèle les oligo­mères d’alpha-synucléines en une forme non toxique. Mais elle ne se fixe pas sur les mono­mères (les protéines non asso­ciées) qui ont proba­ble­ment des fonc­tions impor­tantes dans les condi­tions normales. La Doxy­cy­cline traverse la barrière proté­geant le cerveau et a égale­ment des actions anti-​inflammatoires et anti-​oxydantes. Et ce dès une concen­tra­tion de 20 à 40 milli­grammes par jour, bien infé­rieure à celle ayant un effet anti­bio­tique. Il est donc envi­sa­geable de l’administrer chez l’homme. Un essai clinique sera prochai­ne­ment lancé pour évaluer son effi­ca­cité chez les patients atteint d’une synu­cléi­no­pa­tie.

Article de Béné­dicte Salthun-​Lassale dans Cerveau & Psycho­lo­gie


lu par Fran­çoise Vignon

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°69